Inleiding

Ik heb in een eerdere blogpost reeds bericht over de retrospectieve studie van de Chinese Center of Disease Control.

Inmiddels zijn er echter meerdere klinische studies uit China gepubliceerd. Ik heb de volgende ‘grote’ studies geïdentificeerd met deze PubMed search:

  1. Huang et al., Lancet 2020 (Online gepubliceerd 24 jan 2020)
  2. Chen et al., Lancet 2020 (Online gepubliceerd 29 jan 2020)
  3. Wang et al., JAMA 2020 (Online gepubliceerd 7 feb 2020)
  4. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team (afgekort als CCDC), China CDC Weekly 2020 (Online gepubliceerd 17 feb 2020)
  5. Xu et al., BMJ 2020 (Online gepubliceerd 19 feb 2020)
  6. Tian et al., Journal of Infection 2020 (Online gepubliceerd 27 feb 2020)
  7. Guan et al., NEJM 2020 (Online gepubliceerd 28 feb 2020)
  8. Wu et al., Clin Infect Dis 2020 (Online gepubliceerd 29 feb 2020)
  9. Zhou et al., Lancet 2020 (Online gepubliceerd 7 mrt 2020)

Dit zijn allemaal retrospectieve case-series. Hier is een overzicht van waar en wanneer de onderzoeken zijn uitgevoerd:

  • Huang et al. – Lancet 2020
    • Eerste 41 cases in de stad Wuhan (Jinyintan Hospital)
    • Inclusie: 16 dec – 2 jan
  • Chen et al. – Lancet 2020
    • 99 opeenvolgende cases in de stad Wuhan (Jinyintan Hospital)
    • Inclusie: 1 jan- 20 jan 
  • Wang et al. – JAMA 2020
    • 138 opeenvolgende cases in de stad Wuhan (Zhongnan Hospital)
    • Inclusie: 1 jan – 28 jan
  • CCDC – China CDC Weekly
    • 44672 cases uit vele Chinese ziekenhuizen
    • Inclusie: alle gerapporteerde cases in China tot 1 feb
  • Xu et al., BMJ 2020
    • 62 cases uit verschillende ziekenhuizen in de provincie Zhejiang
    • Inclusie: 10 jan – 26 jan
  • Tian et al., J of Inf 2020
    • 262 cases uit verschillende ziekenhuizen in de stad Beijing
    • Inclusie: 20 jan – 10 feb
  • Guan et al., NEJM 2020
    • 1099 cases cases uit vele Chinese ziekenhuizen
    • Inclusie: 11 dec – 29 jan
  • Wu et al. Clin Infect Dis 2020
    • 80 cases uit verschillende ziekenhuizen in de provincie Jiangsu
    • Inclusie: 22 jan – 14 feb
  • Zhou et al. Lancet 2020
    • 191 cases die ontslagen of overleden zijn uit twee ziekenhuizen in de stad Wuhan – 29 cases overlap met publicatie van Huang et al.
    • Inclusie: 29 dec – 31 jan

NB: Onderaan deze blogpost vind je een lijst met de referenties. Hier kun je op klikken om het gehele artikel online te bekijken (allemaal vrij toegankelijk/open-access)

Het is dus belangrijk om te benadrukken dat Zhou et al. een selectie van patiënten heeft gemaakt die óf overleden zijn óf opgeknapt en uit het ziekenhuis ontslagen zijn. Een groot aantal patiënten dat nog in het ziekenhuis opgenomen ligt is niet meegenomen in de analyses van deze studie. Dit hebben ze gedaan omdat het doel van de studie was om risicofactoren op overlijden te identificeren. Ten gevolge van de selectie zijn de percentages van patiëntkarakteristieken en uitkomsten niet te vergelijken met de andere studies. Daarom worden sommige elementen voor Zhou et al. als <..> weergegeven.

Hieronder volgt een samenvatting van de belangrijkste bevindingen van de verschillende studies. Alle getallen geven het bereik van de puntschattingen van de 9 verschillende studies weer. Als elementen voor artikelen niet worden weergegeven betekent dit dat ze ook niet gerapporteerd zijn.

Wie kreeg de ziekte?

Mediane leeftijd: 40-65 jaar. De meeste patiënten waren dus van middelbare leeftijd. Er zijn maar weinig kinderen beschreven.

  • mediaan 49 (IQR 41-58) Huang et al.
  • gemiddelde 55 (SD 13.1) Chen et al.
  • gemiddelde 65 (IQR 42-68) Wang et al.
  • 41.6% 40 – 59 years CCDC
  • mediaan 41 (IQR 32-52) Xu et al.
  • mediaan 47.5 (range 6 maanden – 94 jaar) Tian et al. 
  • mediaan 47 (IQR 35-58) Guan et al.
  • mediaan 46 (IQR 31-62) Wu et al.
  • mediaan 56 (IQR 46-67) Zhou et al.

Proportie patiënten met het mannelijk geslacht: 49-73%. Het valt op dat met name de eerste studies een merendeel aan mannen hebben beschreven, maar dit zou er ook mee te maken kunnen hebben dat de meeste marktarbeiders man waren.

  • 73% man Huang et al.
  • 68% man Chen et al.
  • 54.3% man Wang et al.
  • 51% man CCDC
  • 56% man Xu et al.
  • 49% man Tian et al. 
  • 58% man Guan et al.
  • 49% man Wu et al.
  • 62% man  Zhou et al.

Proportie patiënten met andere gezondheidsproblemen (co-morbiditeit): 24-51%.

  • 32% Huang et al.; Hypertensie 15%; Hart & vaatziekten 15%; Diabetes 20%; Kanker 2%; COPD 2%; Chronische leverziekte 2%; Chronische nierziekte NR
  • 51% Chen et al.; Hypertensie 20%; Hart & vaatziekten 40%; Diabetes NR; Kanker 1%; COPD 2%; Chronische leverziekte NR; Chronische nierziekte NR
  • 46% Wang et al. ; Hypertensie 31%; Hart & vaatziekten 15%; Diabetes 15%; Kanker 7%; COPD 3%;  Chronische leverziekte 3%; Chronische nierziekte 3%
  • 26% CCDC; Hypertensie 13%; Hart & vaatziekten 4%; Diabetes 5%; Kanker 1%; COPD 2%;  Chronische leverziekte NR; Chronische nierziekte NR
  • 32% Xu et al.; Hypertensie 8%; Hart & vaatziekten NR; Diabetes 2%; Kanker NR; COPD 2%;  Chronische leverziekte 11%; Chronische nierziekte 2%
  • NR Tian et al.
  • 24% Guan et al.; Hypertensie 15%; Hart & vaatziekten 3%; Diabetes 7%; Kanker 1%; COPD 1%; Chronische leverziekte NR; Chronische nierziekte 1%
  • 48% Wu et al.; Hypertensie NR; Hart & vaatziekten 31; Diabetes NR; Kanker 1%; COPD 1%; Chronische leverziekte NR; Chronische nierziekte 1%
  • 48% Zhou et al.; Hypertensie 30%; Hart & vaatziekten 8%; Diabetes 19%; Kanker 1%; COPD 3%; Chronische leverziekte NR; Chronische nierziekte 1%;

Wat waren de routes van besmetting?

Blootstelling aan de Huanan seafood market: 49-66%

  • 66% Huang et al.
  • 49% Chen et al.

Bezoek aan Wuhan of contact met een geïnfecteerd persoon: 89% Tian et al.

Het voorkomen van clusters in cases: 67% Tian et al.

  • Binnen een familie 51%
  • Overige 16%

Besmetting in een ziekenhuis: 4-41%

  • 41% Wang et al.
    • 12% was patiënt
    • 29% was gezondheidszorgmedewerker

Wat waren de ziektekenmerken bij opname?

De meest voorkomende symptomen:

  • Koorts: 77-99%
    • 98% Huang et al.
    • 83% Chen et al.
    • 99% Wang et al.
    • NR CCDC
    • 77% Xu et al.
    • 82% Tian et al. 
    • 89% Guan et al. (bij eerste presentatie slechts 44%)
    • 88% Wu et al.
    • 94% Zhou et al.
  • Hoesten: 59-82%
    • 76% Huang et al.
    • 82% Chen et al.
    • 59% Wang et al.
    • NR CCDC
    • 81% Xu et al.
    • 26% Tian et al.
    • 77% Guan et al.
    • 64% Wu et al.
    • 79% Zhou et al.
  • Kortademigheid: 3-55%
    • 55% Huang et al.
    • 31% Chen et al.
    • 31% Wang et al.
    • NR CCDC
    • 3% Xu et al.
    • 7% Tian et al. (in 33% van de ernstige gevallen)
    • 5% Guan et al.
    • 38% Wu et al.
    • NR Zhou et al.
  • Diarree: 4-8%
    • 3% Huang et al.
    • 2% Chen et al.
    • [10% Wang et al. (diarree + misselijkheid)]
    • NR CCDC
    • 8% Xu et al.
    • Tian et al. NR
    • 4% Guan et al.
    • NR Wu et al.
    • 5% Zhou et al.

Relevante tijdsaspecten:

  • Incubatie tijd 4-6.7 dagen
    • 4 dagen (IQR 3-5) Xu et al.
    • 4 dagen (IQR 2-7) Guan et al.
    • 6.7 dagen (SD 5.2) Tian et al.
  • Tijd tussen eerste symptomen en ziekenhuisopname 2-4.5 dagen
    • 2 dagen Xu et al.
    • 4.5 dagen Tian et al.
  • Tijd tussen eerste symptomen en benauwdheid 5-8 dagen
    • 8 dagen Huang et al.
    • 5 dagen Wang et al.
    • 8 dagen Wu et al.
    • 7 dagen Zhou et al.

Afwijkingen in bloedwaarden bij opname:

  • Verminderd totaal aantal witte bloedcellen (leukocytopenie): 9-79%
    • 40% Huang et al.
    • 9% Chen et al.
    • 31% Xu et al.
    • 45% Wu et al.
    • 79% Zhou et al.
  • Verminderd aantal lymfocyten (lymfocytopenie) 35-70%
    • 63% Huang et al.
    • 35% Chen et al.
    • 70% Wang et al.
    • 42% Xu et al.
    • 33% Wu et al.
    • 40% Zhou et al.
  • Verminderd aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) 5-36%
    • 5% Huang et al.
    • 12% Chen et al.
    • 36% Guan et al.
    • 14% Wu et al.
    • 7% Zhou et al.
  • Verhoogd lactaat (LDH) 40-76%
    • 73% Huang et al.
    • 76% Chen et al.
    • 40% Wang et al.
    • 21% Wu et al.
    • 67% Zhou et al.
  • Verhoogde infectieparameter (CRP): 21-86%
    • 86% Chen et al.
    • 61% Guan et al.
    • 21% Wu et al.

Afwijkingen op radiologische beeldvorming:

  • Afwijking op een röntgenfoto van de borstkas: 59% Guan et al.
  • Afwijking op een CT van de borstkas: 86-100%
    • 100% Huang et al.
    • 100% Chen et al.
    • 100% Wang et al.
    • 86% Guan et al.
    • 69% Wu et al.
  • Afwijking op de röntgenfoto en CT:
    • Eenzijdige afwijkingen: 24-25%
      • 25% Chen et al.
      • 24% Wu et al.
    • Dubbelzijdige afwijkingen: 45-75%
      • 75% Chen et al.
      • 45% Wu et al. 
      • 75% Zhou et al.
  • Afwijking op een röntgenfoto of CT: 98% Xu et al.

Opvallendheden m.b.t. de RT-PCR test:

  • Positief bij eerste afname: 51 % Wu et al.
  • Pas positief bij tweede afname: 38 % Wu et al.
  • Pas positief bij derde afname: 11 % Wu et al.

Hoe zijn patiënten behandeld?

  • Antivirale therapie: 21-93%
    • 93% Huang et al. – Oseltamivir
    • 76% Chen et al. – Oseltamivir/Ganciclovir/Lopinavir/Ritonavir
    • 90% Wang et al. – Oseltamivir
    • CCDC not reported
    • 89% Xu et al. – Interferon alpha/Lopinavir/Ritonavir /Arbidol
    • 36% Guhan et al. – Oseltamivir
    • 100% Wu et al. – Ribavirin
    • 21% Zhou et al. – Ribavirin
  • Antibacteriële therapie (antibiotica): 18-100%
    • 100% Huang et al.
    • 71% Chen et al. 
    • 18-64% Wang et al. (verschillende soorten antibiotica)
    • NR CCDC
    • 45% Xu et al.
    • 58% Guhan et al.
    • 91% Wu et al.
    • 95% Zhou et al.
  • Corticosteroïden: 19-45%
    • 22% Huang et al.
    • 19% Chen et al.
    • 45% Wang et al.
    • NR CCDC
    • 26% Xu et al. (incl. gamma globulin)
    • 19% Guhan et al.
    • 15% Wu et al.
    • 30% Zhou et al.
  • Immunoglobulines: 20-26%
    • NR Huang et al.
    • NR Chen et al.
    • NR Wang et al.
    • NR CCDC
    • 26% Xu et al. (incl. corticosteroïden)
    • NR Guan et al.
    • 20% Wu et al.
    • 24% Zhou et al.

NB: er zijn nog geen wetenschappelijk bewezen behandelingen. De behandeling van patiënten met COVID-19 in Nederland kan sterk afwijken van China. Antibiotica worden gegeven als profylaxe voor secundaire bacteriële infecties, maar zijn niet werkzaam tegen het virus. Corticosteroïden worden alleen gegeven bij ernstig zieke patiënten. In de literatuur verschillen de meningen van experts of je deze wel of niet moet geven. Het zou kunnen helpen bij de behandeling van de complicatie ARDS, maar anderzijds zou het ook de leefduur van de virussen kunnen verlengen.

Hoe ernstig verliep de ziekte?

  • Asymptomatisch (geen klachten): 1-5%
    • 1% CCDC (als aparte groep beschreven)
    • 5% Tian et al. (onderdeel van milde groep)
  • Mild: 81-84%
    • 81% CCDC
    • 84% Guan et al.
      • 82% Tian et al. (“Common”) => 73% mild; 4% non-pneumonia; 5% asymptomatisch
      • 96% Wu et al. (“Non-severe”) => 35% mild; 61% moderate
    • <38% Zhou et al.>
  • Ernstig: 4-16%
    • 15% CCDC
    • 16% Guan et al.
    • 18% Tian et al.
    • 4% Wu et al.
    • <35% Zhou et al.>
  • Kritiek:
    • 5% CCDC
    • 0% Wu et al.
    • <28% Zhou et al.>

Hoeveel patiënten konden het ziekenhuis verlaten, zijn nog opgenomen en zijn overleden?

  • Ontslagen: 17-68%
    • 68% Huang et al.
    • 31% Chen et al.
    • 34% Wang et al.
    • 17% Tian et al.
    • 24% Wu et al.
    • <72% Zhou et al.>
  • Nog opgenomen: 17-61%
    • 17% Huang et al. 
    • 58% Chen et al.
    • 61% Wang et al.
    • 82% Tian et al.
    • 76% Wu et al.
    • <0% Zhou et al.>
  • Overleden: 0-15%
    • 15% Huang et al. 
    • 11% Chen et al.
    • 4.3% Wang et al.
    • 2.3% CCDC
    • 0% Xu et al.
    • 0.9% Tian et al.
    • 1.4% Guan et al.
    • 0% Wu et al.
    • <28% Zhou et al.>

Welke complicaties traden er op in ernstig zieke patiënten?

  • IC opname: 5-32% (gemiddelde tijd klachten – IC opname 10 dagen)
    • 32% Huang et al.
    • 26% Wang et al.
    • 2% Xu et al.
    • 5% Guan et al.
    • <26% Zhou et al.>
  • Invasieve mechanische beademing: 2-5%
    • 5% Huang et al.
    • 4% Chen et al.
    • 2% Xu et al.
    • 2% Guan et al.
    • <17% Zhou et al.>
  • ARDS: 3-27% (gemiddelde tijd klachten – ARDS 8-9 dagen)
    • 27% Huang et al.
    • 17% Chen et al.
    • 19.6% Wang et al.
    • 3% Xu et al.
    • <31% Zhou et al.>
  • Shock: 1-9%
    • 7% Huang et al.
    • 4% Chen et al.
    • 8.7% Wang et al.
    • 1% Xu et al.
    • <20% Zhou et al.>
  • Hartritmestoornis: 17%
    • 16.7% Wang et al.
  • Acute hartschade: 7%
    • 7.2% Wang et al.
    • <17% Zhou et al.>
  • Acute nierschade: 1-7%
    • 7% Huang et al.
    • 3% Chen et al.
    • 3.6% Wang et al.
    • 1% Xu et al.
    • <15% Zhou et al.>
  • Sepsis:
    • <59% Zhou et al.>
  • Secundaire bacteriële/schimmel infectie:
    • <15% Zhou et al.>

Hoe lang bleef het virus aantoonbaar?

Gemiddeld 20 dagen (IQR 16-23); maximaal gemeten 32 dagen; Zhou et al.

Welke patiënten hadden een verhoogd risico op een ernstig ziektebeloop?

De meeste studies hebben getracht hier een antwoord op te geven door de patiënten eerst in twee groepen op te delen: bijvoorbeeld ernstig ziektebeloop vs. niet-ernstig ziektebeloop; óf IC opname vs. geen IC opname; óf overleden vs. niet-overleden. Vervolgens hebben ze gekeken of de patiënt karakteristieken in deze twee groepen van elkaar verschilden. Eigenlijk wordt hier de associatie dus omgedraaid. Je kijkt in feite of ziekere patiënten een verhoogd risico hadden op een bepaalde patiëntkarakteristiek.

Dit is een methodologisch probleem, want op deze manier kun je niet goed het effect van één patiëntkarakteristiek isoleren. Je loopt hiermee het risico om een effect aan iets toe te schrijven dat door meerdere andere factoren te verklaren is. Dit probleem heet confounding en is een vorm van bias.

Laat ik een voorbeeld geven. In de eerste studies werd geconcludeerd dat oudere mannen vatbaarder zijn voor besmetting met het SARS-CoV-2 virus. Waarom? Omdat het merendeel van de COVID-19 cases man was en een hogere leeftijd had. Maar… de Huanan seafood markt was waarschijnlijk de primaire bron van besmetting, én je raad het al.. het merendeel van de arbeiders op de markt is man en van hogere leeftijd. In de latere studies verschoof dan ook het percentage mannen meer richting de 50% en de gemiddelde leeftijd ging omlaag.

Zijn deze vergelijkingen dan waardeloos?

Nee, want wat wel opvalt (in deze blog expres niet weergegeven) is dat meerdere studies vinden dat mensen van oudere leeftijd met andere gezondheidsproblemen oververtegenwoordigd zijn in de groep van patiënten met een ernstig ziektebeloop. Daar is ook wel een plausibele biologische verklaring voor te bedenken: deze mensen hebben een ander immuunsysteem en zijn ‘zwakker’.

Referenties: