Bron: biomedomics

Introductie

Momenteel wordt besmetting met het SARS-CoV-2 virus gedetecteerd met behulp van een een RT-PCR test op materiaal van een neus-/keel-uitstrijk. Hiermee wordt echt het erfelijke materiaal van het virus aangetoond. Zoals in deze eerdere blogpost al uitgelegd, is het nadeel hiervan dat het SARS-CoV-2 virus met name hecht aan cellen in de onderste luchtwegen. Daarnaast moet de test nog steeds in speciale laboratoria worden beoordeeld.

Ik ben een tijdje geleden benaderd door iemand die binnenkort gaat starten met het verkopen van zogenaamde ‘point-of-care’ testen voor het SARS-CoV-2 virus. Dit is een simpele test die mensen in staat zou stellen om m.b.v. een bloeddruppel (verkregen door een vingerprikje) te testen of zij IgG of IgM antilichamen hebben tegen het SARS-CoV-2 virus.

Toevallig was ik op dat moment een studie aan het lezen van Chinese onderzoekers die een dergelijke test ontwikkeld en onderzocht hebben. De studie van Li et al. is recent gepubliceerd in het blad Journal of Medical Virology. Klik hier om het artikel zelf te bekijken.

In dit artikel leggen de wetenschappers uit hoe ze deze test hebben ontwikkeld. Op basis van eerdere ervaring met het SARS virus (dus niet SARS-CoV-2), verwachten zij dat iemand die besmet is met het nieuwe coronavirus reeds vanaf 3-6 dagen na besmetting IgG antistoffen en na 8 dagen IgM antistoffen aanmaakt.

De manier waarop de test is ontwikkeld zal ik je besparen, maar de test zou na de prik binnen 15 minuten moeten laten zien of je wel of geen antistoffen tegen het nieuwe coronavirus in je bloed hebt.

Ze hebben vervolgens getracht deze nieuwe test te valideren. Hiervoor hebben ze de test uitgevoerd in verschillende patiënten uit 8 verschillende ziekenhuizen en verschillende Chinese CDC instanties in 6 verschillende Chinese provincies. Hiervoor hebben ze twee studiegroepen gecreëerd: 397 opgenomen patiënten waarbij COVID-19 reeds bevestigd was d.m.v. een RT-PRC test (ziek) en 128 opgenomen patiënten met negatieve RT-PCR testen (niet-ziek). Overigens werd hiervoor bloed gebruikt dat d.m.v. een ‘vena punctie’ (het echte bloedprikken in een ader in b.v.b. de elleboogsplooi) verkregen was. Helaas is niet aangegeven hoe lang het tijdsinterval tussen besmetting en de test was.

De resultaten van de studie

De resultaten zijn in het artikel wat onvolledig gepresenteerd. Ik heb de getallen daarom in een door mijn onderzoeksbedrijf (statisticsuniversity.com) gemaakte excelsheet (hier te downloaden) ingevuld:

De onderzoeker rapporteren zelf alleen de volgende parameters:

  • Sensitiviteit = 89%. Dit betekent dat 89% van de patiënten die de ziekte hadden ook daadwerkelijk positief getest is. Uit dit getal kun je ook herleiden dat 100-89% = 11% een fout-positieve test had.
  • Specificiteit = 91%. Dit betekent dat 91% van de patiënten zonder de ziekte ook daadwerkelijk negatief getest is. Uit dit getal kun je ook herleiden dat 100-91% = 9% een fout-negatieve test had.

Dit zijn vrij gebruikelijke parameters om te rapporteren in de vroege ontwikkelingsfase van een test, maar zijn voor het individu dat wil weten of zijn/haar test betrouwbaar is niet zo relevant. In de praktijk zijn de volgende parameters belangrijker:

  • Positief voorspellende waarde (PPV) = 97%. Dit betekent dat 97% van de patiënten met een positieve test-uitslag de ziekte bleken te hebben.
  • Negatief voorspellende waarde (NPV) = 72%. Dit betekent dat 72% van de patiënten met een negatieve test-uitslag ziektevrij bleek.

Nou lopen we alleen tegen een probleem aan, want de groep patiënten is niet helemaal representatief voor de groep mensen waar je de test in zou willen uitvoeren:

  • Iedereen was opgenomen in een ziekenhuis.
  • Een groot percentage had ook daadwerkelijk de ziekte (76%).
  • De groepen zijn door de onderzoekers zelf uitgekozen, terwijl al bekend was of ze de ziekte wel of niet hadden. Normaal gesproken weet je dit niet van te voren.

Deze factoren kunnen een sterke invloed uitoefenen op hoe goed de test uiteindelijk werkt in de setting en populatie waarin je ‘m daadwerkelijk wil gebruiken. Vaak is dit overigens slechter dan in de onderzoekspopulatie waarin de test geëvalueerd wordt, en is een test meestal beter in het aantonen danwel uitsluiten van ziekte.

Wat kunnen we nou van de studie leren?

Allereerst: er moet meer onderzoek plaatsvinden. Deze ene studie is weliswaar een mooi begin, maar heeft nog niets bewezen m.b.t. hoe goed de test werkt. Het jammer is echter dat dit soort producten alleen veilig gekeurd (b.v.b. met een CE markering) hoeven te worden voordat ze mogen worden verkocht. Er hoeft niet aangetoond te worden dat ze betrouwbaar zijn.

De positief voorspellende waarde van de test lijkt hoog. Dat zou suggereren dat de kans groot is dat je ook daadwerkelijk antistoffen hebt als je vingerprik een positieve test oplevert. De consequenties hiervan zijn denk ik wel te overzien, ook als de test niet de waarheid zou weergeven. Iemand zal, mits niet heel ziek, thuis in isolatie moeten verblijven.

De negatief voorspellende waarde is matig. Volgens de data uit dit onderzoek zou de kans circa 1-op-5 (24%) zijn dat je bij een negatief test resultaat toch besmet bent. Het is dus maar de vraag of je een negatieve test mag vertrouwen. Dit hele verhaal wordt nog eens complexer door de invloed van timing op de testuitslag, want wellicht ben je nog net te vroeg met testen om antilichamen aan te tonen terwijl je wel besmet bent. De consequenties kunnen ernstig zijn als jij een negatieve testuitslag als vrijbrief gebruikt om je te onttrekken aan maatregelen ter preventie van verdere verspreiding van het coronavirus.

Wat moeten toekomstige onderzoeken verder onderzoeken?

De wetenschappers van het artikel hebben ook nog de waarde van de test bij gebruik van een vingerprik vergeleken met de RT-PCR test. Dit hebben ze echter maar in 7 patiënten gedaan. Alle zieke patiënten hadden antilichamen en alle niet-zieke patiënten hadden geen antilichamen. Op basis hiervan beweren de wetenschappers dat dit demonstreert dat de test goed als point-of-care test gebruik kan worden. Ik denk niet dat je op basis van zo’n kleine groep een dergelijke conclusie kan trekken.

In vervolg onderzoeken moeten op meerdere tijdsmomenten de antilichaam testen vergeleken worden met RT-PCR testen. Uit deze data kunnen we hopelijk ook wat leren over hoe lang het gemiddeld duurt voordat iemand IgG en IgM antilichamen tegen het virus heeft aangemaakt.

Tot slot:

Ik heb getracht om je wat inzicht te verschaffen in hoe klinisch onderzoek uitgevoerd wordt, maar ook wat de haken en ogen hiervan zijn. Soms worden – ook in peer-reviewed medisch wetenschappelijke bladen – conclusies getrokken die niet goed met de data te onderbouwen zijn. Misschien heb je er al eens iets over gehoord, maar de wetenschap kampt met een reproduceerbaarheid crisis. Veel wetenschappelijke bevindingen kunnen niet gerepliceerd worden in herhaal onderzoeken. Ten delen komt dit ook omdat er verkeerde onderzoeksmethoden en statistische analyses worden gebruikt. Helaas worden wij als artsen hier niet goed in opgeleid.

Het is mijn missie om hier iets aan te doen. Dat is dan ook de reden dat ik de websites www.statisticsuniversity.com heb opgericht. Hier geef ik online videolessen over hoe je goed klinisch onderzoek kan uitvoeren. Ben jij of ken jij iemand die medisch onderzoek doet en wat hulp kan gebruiken? Ik zou het gaaf vinden als je een kijken op de website neemt of deze wil doorsturen.

Referenties

Li et al., Development and clinical application of a rapid IgM-IgG combined antibody test for SARS-CoV-2 infection diagnosis, Journal of Medical Virology 2020; Published February 27th 2020.