Introductie

Momenteel lijken we machteloos tegen het SARS-CoV-2 virus.

Behalve hygiëne en social distancing maatregelen hebben we niets in handen om te voorkomen dat mensen ziek worden van het nieuwe virus. Als mensen eenmaal ziek zijn geworden en een ernstig ziekteverloop ontwikkelen, hebben we ook nog eens geen bewezen effectieve behandeling. Het is belangrijk om dit onderscheid in preventieve en therapeutische middelen te maken.

Wetenschappers en de farmaceutische industrie zijn hard aan het werk om geneesmiddelen voor deze toepassingen te ontwikkelen en testen. Indien veilig en effectief bevonden, kunnen deze meteen over de hele wereld worden uitgerold om COVID-19 te bestrijden. Hier is dan ook een enorme hoop op gevestigd. Toch is het vereiste wetenschappelijke traject dat moet worden doorlopen intensief en zullen helaas veel middelen afvallen.

Hoe geneesmiddelen worden getest

Laten we er even vanuit gaan dat wetenschappers een nieuw geneesmiddel hebben uitgevonden. We noem het ‘X’. Normaal gesproken wordt dit middel eerst uitgebreid op veiligheid en effectiviteit getest in dierproeven (veelal in ratten of muizen). Veel middelen vallen in dit preklinische traject (fase 0) al af. Alleen de middelen die veelbelovende resultaten laten zien, zijn het qua investering waard om in mensen te worden getest. Het bijzondere van deze COVID-19 epidemie is dat de nood zoo groot is dat deze fase deels wordt overgeslagen.

Dit zijn de standaard fasen van klinisch onderzoek die met een nieuw geneesmiddel moet worden doorlopen:

Fase 1: Veiligheid studie

In deze fase wordt het geneesmiddel in een groep gezonde vrijwilligers uitgebreid getest op veiligheidsaspecten. Alleen als het geneesmiddel veilig wordt bevonden gaat het middel de tweede fase in.

Fase 2: Veiligheid + effectiviteit studie

In deze fase wordt het geneesmiddel in een grotere groep mensen getest, maar nu in de populatie (‘patiënten’) waarin het uiteindelijk ook gebruikt gaat worden. Er worden nog meer veiligheidsaspecten geëvalueerd, met een langere follow-up. Daarnaast wordt er ook gekeken naar de eerste tekenen van effectiviteit. Alleen als het geneesmiddel nog steeds veilig en minstens gering effectief bevonden wordt gaat het middel de derde fase in.

Fase 3: Vergelijkende effectiviteit studie

In deze fase wordt de effectiviteit van het geneesmiddel in een hele grote groep patiënten vergeleken met de standaard-of-care behandeling. Soms is die standaard-of-care niet een specifiek medicijn maar ‘best-supportive-care’. Dit gebeurt in een gerandomiseerde studie.

Als het geneesmiddel uiteindelijk veilig en effectiever dan de standaard-of-care bevonden wordt, zijn autoriserende instanties zoals de FDA (en haar nationale equivalenten) bereid om een geneesmiddel goed te keuren voor gebruik in de klinische praktijk (en dan voor de specifieke indicatie waarvoor het geneesmiddel getest is).

Het verschil in evaluatie van vaccins en therapeutische geneesmiddelen

Nu komt de crux: de populatie waarin vaccins worden gebruikt is wezenlijk anders dan de populatie waarin een therapeutisch geneesmiddel wordt gebruikt en dit heeft grote implicaties voor de wetenschappelijke evaluatie.

Een vaccin wordt gebruikt in gezonde mensen, om te voorkomen dat ze een infectie-ziekte ontwikkelen. Omdat infectie-ziekten ook nog eens in een groot deel van die populatie mild verlopen, moet het vaccin extreem veilig zijn. Het mag nooit meer gezondheidsproblemen veroorzaken dan de ziekte die het moet voorkomen. Dit is de reden waarom veel vaccins in fase 1-2 al afvallen.

Een therapeutisch geneesmiddel wordt gebruikt in zieke patiënten, om ze te genezen of hun gezondheid te bevorderen. Dit betekent dat bepaalde bijwerkingen soms op de koop toe worden genomen, als het medicijn wel uiteindelijk de ziekte zou kunnen genezen.

Hoe staat het ervoor met preventieve middelen voor COVID-19?

Op 16 maart is n het Kaiser Permanente Washington Health Research Institute in Seattle (Verenigde Staten) een eerste fase 1 studie gestart met een nieuw vaccin. Het vaccin (mRNA-1273) is door wetenschappers van het NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) en Moderna Inc. (biotech bedrijf uit Cambridge, Massachusetts) ontwikkeld, grotendeels met behulp van kennis opgedaan tijdens de SARS-CoV-1 en MERS-CoV epidemieën. In deze studie krijgen in de komende 6 weken 45 gezonde vrijwilligers het vaccin en wordt beoordeeld of er dientengevolge bijwerkingen of complicaties optreden. Vergelijkbare studies met andere vaccins zullen ook snel van start gaan.

Er zijn echter 2 grote onzekerheden over een vaccin voor COVID-19:

1 – Zal het veilig zijn?

Dit is absoluut geen zekerheid en vantevoren lastig te voorspellen. Tijdens de SARS en MERS epidemieën is het niet gelukt om een veilig vaccin te ontwikkelen. Een veelbelovend vaccin tegen het SARS-CoV-1 virus leidde bijvoorbeeld zelfs tot een ernstiger ziektebeloop bij infectie, in dit specifieke geval door het induceren van hepatitis (leverontsteking).

2 – Zal het effectief zijn?

Dit moet in twee aspecten worden onderverdeeld:

  1. Zal het vaccin een beschermende immuunrespons (actieve immunisatie) teweegbrengen?
  2. Zoja, hoe lang zal iemand dan beschermd zijn?

Beide aspecten zijn vooralsnog erg onzeker en vantevoren lastig te voorspellen.

Vaccins kunnen dus afvallen in alle 3 de studiefasen. Gelukkig zullen er wel meerdere vaccins getest worden. Desalniettemin schatten onderzoekers in dat het in het allergunstigste scenario toch zeker nog zo’n 1-1.5 jaar zal duren voordat we een veilig en effectief bevonden vaccin in handen zouden kunnen hebben.

Er worden ook andere preventieve middelen onderzocht:

  • Een vaccin voor een andere ziekte (b.v.b. TBC) zou het immuunsysteem kunnen versterken (i.p.v. een specifieke immuunrespons te creëren voor het SARS-CoV-2 virus) waardoor mensen mogelijk minder kwetsbaar zouden kunnen zijn voor COVID-19
  • Convalescent plasma is een andere veelbelovende techniek. Hierbij worden van mensen die zelf na besmetting met het SARS-CoV-2 virus antilichamen hebben aangemaakt, deze uit hun bloed gehaald en aan anderen gegeven ter bescherming. In feite is dit een vorm van passieve immunisatie.

Hoe staat het ervoor met therapeutische middelen voor COVID-19?

Bij het merendeel van de mensen met COVID-19 is, vanwege het milde ziektebeloop, geen behandeling nodig. Het lichaam bestrijdt zelf effectief het virus, al heeft het wel wat tijd hiervoor nodig. Bij een ernstiger ziektebeloop zouden we toch heel graag het lichaam een handje helpen en verdere verslechtering voorkomen. Zoals eerder al benadrukt, is er echter nog geen wetenschappelijk bewijs voor een effectieve behandeling. Zonder goede studies weten we niet eens of we misschien wel meer kwaad dan goed doen door mensen een bepaald medicijn te geven. Een voorbeeld hiervan zijn corticosteroïden. Deze worden normaal gesproken aan patiënten met een acute respiratory distress syndrome (ARDS) gegeven ter bescherming van de longen, maar zouden mogelijk de duur van ‘viral shedding’ in patienten met COVID-19 kunnen verlengen.

Hoe kan het dan dat, zoals beschreven in deze eerdere blogpost, er in de klinische COVID-19 studies wel zoveel medicijnen worden gegeven?

  • Als een medicijn voor een andere indicatie is goedgekeurd, mag het onder bepaalde regels door een arts ‘off-label‘ worden voorgeschreven als hij/zij denkt dat een patiënt er baat bij kan hebben.
  • Als een patiënt ernstig ziek is, en er lijkt geen sprake van verbetering, kan in sommige landen gebruik gemaakt worden van het ‘compassionate use‘ principe. Als een arts denkt dat een patiënt er baat bij heeft mag hij/zij het voorschrijven. Je moet hierbij wel bedenken dat het medicijn ook nadelig kan werken. De mogelijkheid om gebruik te maken van dit principe verschillen sterk van land tot land. Duitsland kent b.v.b. uitgebreide mogelijkheden (China blijkbaar ook), terwijl Nederland veel striktere regels hanteert.
  • In wetenschappelijk onderzoeksverband mag ook niet-goedgekeurde medicatie worden gebruikt als het bestuderen ervan het doel van het onderzoek is.

Momenteel worden veel therapieën gebruikt en onderzocht. Het zijn er zelfs zoveel dat ik ze niet allemaal kan noemen. Hier is een overzicht van de meest gerapporteerde medicijnen:

  • Anti-malaria middel
    • Chloroquine
  • Antivirale middelen
    • Lopinavir/Ritonavir (HIV medicatie)
    • Remdesivir (In dierproeven werkzaam tegen SARS-CoV-1 en MERS-CoV, in mensen mogelijk werkzaam tegen Ebola)
    • Galidesivir (Initieel ontwikkeld voor HCV, in dierproeven werkzaam tegen SARS-CoV-1 en MERS-CoV)
    • Favipravir (Influenza medicatie)
    • Ribavirin (HCV & RSV medicatie)
  • Antilichamen (immunoglobulines)
  • Biological (b.v.b. IL-6 blokker Sarilumab)
  • Corticosteroïden (mogelijk behulpzaam, mogelijk schadelijk)
  • Vitamine C (mogelijk behulpzaam)
  • Paracetamol (mogelijk behulpzaam)
  • NSAID (mogelijk schadelijk)
  • ACE remmer (mogelijk schadelijk)

Een van de eerste gerandomiseerde vergelijkende studies in ernstig zieke COVID-19 patiënten heeft de tijd tot herstel vergeleken na behandeling met de antivirale middelen Lopinavir/Ritonavir met een ‘best-supportive-care’ behandeling. Helaas kon er geen voordeel voor de groep die de antivirale middelen kreeg worden aangetoond, maar hadden patiënten wel bijwerkingen van deze medicijnen. De studie had meerdere tekortkomingen. Een van de belangrijkste is het relatief kleine aantal patiënten (199 patiënten), waardoor de studie mogelijk niet genoeg power had om een verschil aan te tonen.

Recent werd verder nog bekend gemaakt dat wetenschappers van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam en de Universiteit Utrecht een antilichaam hebben gevonden, dat als het omgezet kan worden in een medicijn mogelijk werkzaam zou kunnen zijn tegen het SARS-CoV-2 virus.

Referenties:

  1. NIH clinical trial of investigational vaccine for COVID-19 begins; via https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-investigational-vaccine-covid-19-begins
  2. Callaway, News explainer: Coronavirus vaccines: five key questions as trials begin, via nature.com
  3. Weingartl et al., Immunization with Modified Vaccinia Virus Ankara-Based Recombinant Vaccine against Severe Acute Respiratory Syndrome Is Associated with Enhanced Hepatitis in Ferrets, J of Virol 2004
  4. Onderzoek naar betere bescherming zorgmede­werkers tegen infectie coronavirus, via radboudumc.nl
  5. Chen et al., Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19, The Lancet Infectious Disease 2020
  6. Russel et al., Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury, The Lancet 2020
  7. Blogpost – Resultaten van klinische COVID-19 studies
  8. Li et al., Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), Nature Reviews Drug Discovery 2020
  9. Cao et al., A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19, NEJM 2020
  10. Unieke vondst in Erasmus MC: antilichaam tegen corona