Introductie
Momenteel lijken we machteloos tegen het SARS-CoV-2 virus.
Behalve hygiëne en social distancing maatregelen hebben we niets in handen om te voorkomen dat mensen ziek worden van het nieuwe virus. Als mensen eenmaal ziek zijn geworden en een ernstig ziekteverloop ontwikkelen, hebben we ook nog eens geen bewezen effectieve behandeling. Het is belangrijk om dit onderscheid in preventieve en therapeutische middelen te maken.
Wetenschappers en de farmaceutische industrie zijn hard aan het werk om geneesmiddelen voor deze toepassingen te ontwikkelen en testen. Indien veilig en effectief bevonden, kunnen deze meteen over de hele wereld worden uitgerold om COVID-19 te bestrijden. Hier is dan ook een enorme hoop op gevestigd. Toch is het vereiste wetenschappelijke traject dat moet worden doorlopen intensief en zullen helaas veel middelen afvallen.
Hoe geneesmiddelen worden getest
Laten we er even vanuit gaan dat wetenschappers een nieuw geneesmiddel hebben uitgevonden. We noem het ‘X’. Normaal gesproken wordt dit middel eerst uitgebreid op veiligheid en effectiviteit getest in dierproeven (veelal in ratten of muizen). Veel middelen vallen in dit preklinische traject (fase 0) al af. Alleen de middelen die veelbelovende resultaten laten zien, zijn het qua investering waard om in mensen te worden getest. Het bijzondere van deze COVID-19 epidemie is dat de nood zoo groot is dat deze fase deels wordt overgeslagen.
Dit zijn de standaard fasen van klinisch onderzoek die met een nieuw geneesmiddel moet worden doorlopen:
Fase 1: Veiligheid studie
In deze fase wordt het geneesmiddel in een groep gezonde vrijwilligers uitgebreid getest op veiligheidsaspecten. Alleen als het geneesmiddel veilig wordt bevonden gaat het middel de tweede fase in.
Fase 2: Veiligheid + effectiviteit studie
In deze fase wordt het geneesmiddel in een grotere groep mensen getest, maar nu in de populatie (‘patiënten’) waarin het uiteindelijk ook gebruikt gaat worden. Er worden nog meer veiligheidsaspecten geëvalueerd, met een langere follow-up. Daarnaast wordt er ook gekeken naar de eerste tekenen van effectiviteit. Alleen als het geneesmiddel nog steeds veilig en minstens gering effectief bevonden wordt gaat het middel de derde fase in.
Fase 3: Vergelijkende effectiviteit studie
In deze fase wordt de effectiviteit van het geneesmiddel in een hele grote groep patiënten vergeleken met de standaard-of-care behandeling. Soms is die standaard-of-care niet een specifiek medicijn maar ‘best-supportive-care’. Dit gebeurt in een gerandomiseerde studie.
Als het geneesmiddel uiteindelijk veilig en effectiever dan de standaard-of-care bevonden wordt, zijn autoriserende instanties zoals de FDA (en haar nationale equivalenten) bereid om een geneesmiddel goed te keuren voor gebruik in de klinische praktijk (en dan voor de specifieke indicatie waarvoor het geneesmiddel getest is).
Het verschil in evaluatie van vaccins en therapeutische geneesmiddelen
Nu komt de crux: de populatie waarin vaccins worden gebruikt is wezenlijk anders dan de populatie waarin een therapeutisch geneesmiddel wordt gebruikt en dit heeft grote implicaties voor de wetenschappelijke evaluatie.
Een vaccin wordt gebruikt in gezonde mensen, om te voorkomen dat ze een infectie-ziekte ontwikkelen. Omdat infectie-ziekten ook nog eens in een groot deel van die populatie mild verlopen, moet het vaccin extreem veilig zijn. Het mag nooit meer gezondheidsproblemen veroorzaken dan de ziekte die het moet voorkomen. Dit is de reden waarom veel vaccins in fase 1-2 al afvallen.
Een therapeutisch geneesmiddel wordt gebruikt in zieke patiënten, om ze te genezen of hun gezondheid te bevorderen. Dit betekent dat bepaalde bijwerkingen soms op de koop toe worden genomen, als het medicijn wel uiteindelijk de ziekte zou kunnen genezen.
Hoe staat het ervoor met preventieve middelen voor COVID-19?
Op 16 maart is n het Kaiser Permanente Washington Health Research Institute in Seattle (Verenigde Staten) een eerste fase 1 studie gestart met een nieuw vaccin. Het vaccin (mRNA-1273) is door wetenschappers van het NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) en Moderna Inc. (biotech bedrijf uit Cambridge, Massachusetts) ontwikkeld, grotendeels met behulp van kennis opgedaan tijdens de SARS-CoV-1 en MERS-CoV epidemieën. In deze studie krijgen in de komende 6 weken 45 gezonde vrijwilligers het vaccin en wordt beoordeeld of er dientengevolge bijwerkingen of complicaties optreden. Vergelijkbare studies met andere vaccins zullen ook snel van start gaan.
Er zijn echter 2 grote onzekerheden over een vaccin voor COVID-19:
1 – Zal het veilig zijn?
Dit is absoluut geen zekerheid en vantevoren lastig te voorspellen. Tijdens de SARS en MERS epidemieën is het niet gelukt om een veilig vaccin te ontwikkelen. Een veelbelovend vaccin tegen het SARS-CoV-1 virus leidde bijvoorbeeld zelfs tot een ernstiger ziektebeloop bij infectie, in dit specifieke geval door het induceren van hepatitis (leverontsteking).
2 – Zal het effectief zijn?
Dit moet in twee aspecten worden onderverdeeld:
- Zal het vaccin een beschermende immuunrespons (actieve immunisatie) teweegbrengen?
- Zoja, hoe lang zal iemand dan beschermd zijn?
Beide aspecten zijn vooralsnog erg onzeker en vantevoren lastig te voorspellen.
Vaccins kunnen dus afvallen in alle 3 de studiefasen. Gelukkig zullen er wel meerdere vaccins getest worden. Desalniettemin schatten onderzoekers in dat het in het allergunstigste scenario toch zeker nog zo’n 1-1.5 jaar zal duren voordat we een veilig en effectief bevonden vaccin in handen zouden kunnen hebben.
Er worden ook andere preventieve middelen onderzocht:
- Een vaccin voor een andere ziekte (b.v.b. TBC) zou het immuunsysteem kunnen versterken (i.p.v. een specifieke immuunrespons te creëren voor het SARS-CoV-2 virus) waardoor mensen mogelijk minder kwetsbaar zouden kunnen zijn voor COVID-19
- Convalescent plasma is een andere veelbelovende techniek. Hierbij worden van mensen die zelf na besmetting met het SARS-CoV-2 virus antilichamen hebben aangemaakt, deze uit hun bloed gehaald en aan anderen gegeven ter bescherming. In feite is dit een vorm van passieve immunisatie.
Hoe staat het ervoor met therapeutische middelen voor COVID-19?
Bij het merendeel van de mensen met COVID-19 is, vanwege het milde ziektebeloop, geen behandeling nodig. Het lichaam bestrijdt zelf effectief het virus, al heeft het wel wat tijd hiervoor nodig. Bij een ernstiger ziektebeloop zouden we toch heel graag het lichaam een handje helpen en verdere verslechtering voorkomen. Zoals eerder al benadrukt, is er echter nog geen wetenschappelijk bewijs voor een effectieve behandeling. Zonder goede studies weten we niet eens of we misschien wel meer kwaad dan goed doen door mensen een bepaald medicijn te geven. Een voorbeeld hiervan zijn corticosteroïden. Deze worden normaal gesproken aan patiënten met een acute respiratory distress syndrome (ARDS) gegeven ter bescherming van de longen, maar zouden mogelijk de duur van ‘viral shedding’ in patienten met COVID-19 kunnen verlengen.
Hoe kan het dan dat, zoals beschreven in deze eerdere blogpost, er in de klinische COVID-19 studies wel zoveel medicijnen worden gegeven?
- Als een medicijn voor een andere indicatie is goedgekeurd, mag het onder bepaalde regels door een arts ‘off-label‘ worden voorgeschreven als hij/zij denkt dat een patiënt er baat bij kan hebben.
- Als een patiënt ernstig ziek is, en er lijkt geen sprake van verbetering, kan in sommige landen gebruik gemaakt worden van het ‘compassionate use‘ principe. Als een arts denkt dat een patiënt er baat bij heeft mag hij/zij het voorschrijven. Je moet hierbij wel bedenken dat het medicijn ook nadelig kan werken. De mogelijkheid om gebruik te maken van dit principe verschillen sterk van land tot land. Duitsland kent b.v.b. uitgebreide mogelijkheden (China blijkbaar ook), terwijl Nederland veel striktere regels hanteert.
- In wetenschappelijk onderzoeksverband mag ook niet-goedgekeurde medicatie worden gebruikt als het bestuderen ervan het doel van het onderzoek is.
Momenteel worden veel therapieën gebruikt en onderzocht. Het zijn er zelfs zoveel dat ik ze niet allemaal kan noemen. Hier is een overzicht van de meest gerapporteerde medicijnen:
- Anti-malaria middel
- Chloroquine
- Antivirale middelen
- Lopinavir/Ritonavir (HIV medicatie)
- Remdesivir (In dierproeven werkzaam tegen SARS-CoV-1 en MERS-CoV, in mensen mogelijk werkzaam tegen Ebola)
- Galidesivir (Initieel ontwikkeld voor HCV, in dierproeven werkzaam tegen SARS-CoV-1 en MERS-CoV)
- Favipravir (Influenza medicatie)
- Ribavirin (HCV & RSV medicatie)
- Antilichamen (immunoglobulines)
- Biological (b.v.b. IL-6 blokker Sarilumab)
- Corticosteroïden (mogelijk behulpzaam, mogelijk schadelijk)
- Vitamine C (mogelijk behulpzaam)
- Paracetamol (mogelijk behulpzaam)
- NSAID (mogelijk schadelijk)
- ACE remmer (mogelijk schadelijk)
Een van de eerste gerandomiseerde vergelijkende studies in ernstig zieke COVID-19 patiënten heeft de tijd tot herstel vergeleken na behandeling met de antivirale middelen Lopinavir/Ritonavir met een ‘best-supportive-care’ behandeling. Helaas kon er geen voordeel voor de groep die de antivirale middelen kreeg worden aangetoond, maar hadden patiënten wel bijwerkingen van deze medicijnen. De studie had meerdere tekortkomingen. Een van de belangrijkste is het relatief kleine aantal patiënten (199 patiënten), waardoor de studie mogelijk niet genoeg power had om een verschil aan te tonen.
Recent werd verder nog bekend gemaakt dat wetenschappers van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam en de Universiteit Utrecht een antilichaam hebben gevonden, dat als het omgezet kan worden in een medicijn mogelijk werkzaam zou kunnen zijn tegen het SARS-CoV-2 virus.
Referenties:
- NIH clinical trial of investigational vaccine for COVID-19 begins; via https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-investigational-vaccine-covid-19-begins
- Callaway, News explainer: Coronavirus vaccines: five key questions as trials begin, via nature.com
- Weingartl et al., Immunization with Modified Vaccinia Virus Ankara-Based Recombinant Vaccine against Severe Acute Respiratory Syndrome Is Associated with Enhanced Hepatitis in Ferrets, J of Virol 2004
- Onderzoek naar betere bescherming zorgmedewerkers tegen infectie coronavirus, via radboudumc.nl
- Chen et al., Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19, The Lancet Infectious Disease 2020
- Russel et al., Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury, The Lancet 2020
- Blogpost – Resultaten van klinische COVID-19 studies
- Li et al., Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), Nature Reviews Drug Discovery 2020
- Cao et al., A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19, NEJM 2020
- Unieke vondst in Erasmus MC: antilichaam tegen corona
https://waterfallmagazine.comjuli 11, 2020 3:28 am
https://waterfallmagazine.com
Greetings! This is my first comment here so I just wanted to
give a quick shout out and say I genuinely enjoy reading through your blog posts.
Can you recommend any other blogs/websites/forums that cover the same
topics? Appreciate it!
online pharmacyoktober 4, 2020 10:53 am
I’m very happy to discover this page. I want to to thank you for your time
for this particularly fantastic read!! I definitely
enjoyed every little bit of it and I have you book marked to look at new things on your blog.
online pharmacy https://pharmaciescegs.com/ online pharmacy
kauviagra.comoktober 6, 2020 3:14 am
viagra over the counter kauviagra.com price of
viagra
cialis 20mgoktober 7, 2020 6:40 pm
Pharmacy online cialis 20mg cialis buy
cialis pillsoktober 7, 2020 11:08 pm
Buy cialis online cialis pills generic cialis
online cialisoktober 8, 2020 12:20 am
Cialis cost cialijomen.com cialis buy
tadalafiloktober 8, 2020 3:47 am
Cialis buy https://phrcialiled.com pharmacy online
cialis without a doctor prescriptionoktober 8, 2020 6:01 am
Cialis cialis without a doctor prescription cialis buy
cialis professionaloktober 9, 2020 3:02 pm
Generic viagra cialis professional tadalafil
cheap
tadalafiloktober 9, 2020 4:06 pm
Buy cialis https://cialijomen.com/ cialis generic
order cialisoktober 9, 2020 9:55 pm
Cialis buy online order cialis viagra fast
cialis generic nameoktober 10, 2020 1:32 am
Cialis without a doctor prescription https://phrcialiled.com/ tadalafil
tadalafil for saleoktober 10, 2020 3:32 am
Cialis 5mg https://mycialedst.com cialis prices
https://kauviagra.com/oktober 10, 2020 3:31 pm
can you buy viagra over the counter https://kauviagra.com/ canadian pharmacy generic viagra
agen bandarQoktober 25, 2020 3:30 am
Op zoek naar een werkzaam vaccin en behandeling voor COVID-19 – Over het coronavirus
http://www.autokaupat.net/linkki/index.php?LID=33&URL=https://ringkas.kemdikbud.go.id/dominoqq
JamesCewoktober 27, 2020 10:03 pm
viagra without a doctor prescription usa buying viagra online viagra coupon
Stephencaboktober 29, 2020 6:03 am
is viagra over the counter viagra buy real viagra online
GeorgeHowoktober 30, 2020 6:42 pm
how much is viagra generic viagra viagra discount
JeremyMitnovember 1, 2020 2:18 am
cialis 100 mg lowest price how much does cialis cost cialis coupons
Edwardreeranovember 2, 2020 3:01 am
buy viagra online usa buy viagra online generic viagra without a doctor prescription
SamuelSpesenovember 3, 2020 7:09 am
muse for ed cheap ed medication best drug for ed
RogerNubnovember 4, 2020 11:19 pm
viagra prescription online cheap ed pills how to buy viagra
treatment for erectile dysfunction
RogerNubnovember 5, 2020 4:09 pm
buy generic viagra viagra viagra 100mg price
prescription drugs online without doctor
RogerNubnovember 6, 2020 9:17 am
buy generic viagra viagra canada canadian pharmacy viagra
can ed be reversed
Peterdepnovember 11, 2020 4:05 am
generic cialis available cialis online cialis at a discount price
Peterdepnovember 11, 2020 7:21 pm
п»їcialis buy cialis when will cialis go generic
Thomasacalenovember 14, 2020 1:17 am
discount prescription drugs prescription drugs best ed drug
ed meds pills drugs
Thomasacalenovember 14, 2020 6:40 pm
best price for generic viagra on the internet online prescription for ed meds fast ed meds online
ed medications
JildPhyncnovember 15, 2020 10:52 am
viagra tГјrevleri viagra patent in europe film viagra 2011
Kmrfnantnovember 16, 2020 5:12 am
frequently asked questions about viagra purevigra.com spam canadian pharmacy mГ©dicaments et viagra
ThomasHeknovember 16, 2020 11:16 am
prednisone for cheap prednisone 50 mg coupon
Fbsgexampnovember 17, 2020 1:03 am
viagra shop in qatar viagra and altitude sickness viagra generico funciona como o original
ThomasHeknovember 17, 2020 6:59 am
ventolin nz price of ventolin inhaler
ThomasHeknovember 18, 2020 2:21 am
prednisone pills for sale buy prednisone online india
DevkDieronovember 18, 2020 11:28 pm
buying viagra gold online viagra 2 day delivery viagra online australia paypal
RobertBusnovember 19, 2020 3:46 am
payday loans payday loans direct lenders
FrbhDieronovember 19, 2020 9:22 am
buy moscow viagra https://paradiseviagira.com/ low cost viagra
JivhPhyncnovember 19, 2020 3:27 pm
viagra eel viagra offerta italia effets indesirable du viagra
RobertBusnovember 19, 2020 10:26 pm
payday loans personal loans with no credit check
Fhsbexampnovember 20, 2020 2:23 am
effect of viagra on eyesight https://buybuyviamen.com/ kaiser viagra coverage
RobertBusnovember 20, 2020 5:03 pm
sildenafil sildenafil pharmacy
Fevbexampnovember 21, 2020 2:21 am
where can i get viagra across the counter in the uk buy viagra gold cost of viagra 50mg
Darlene Fafardnovember 21, 2020 5:08 am
i will use the rolex explorer as an example.
Kbrgnantnovember 21, 2020 6:36 am
female viagra gel sildenafil australia online cheap viagra 100mg online
Fevbexampnovember 21, 2020 6:54 am
prices viagra https://wowviaprice.com viagra next day delivery usa
RobertBusnovember 21, 2020 11:24 am
payday loans no credit check instant approval cash advance
Tobie Hayashinovember 22, 2020 9:33 am
the watch has weight.
Rory Sacknovember 22, 2020 5:46 pm
is that i try to change the battery myself and i usually mess things up.
http://wieliczko.eunovember 24, 2020 7:34 pm
http://wieliczko.eu/ Given that the photo-book development device is only a section of Apple Photos software, it isn’t unexpected that it does not contend well versus devoted photo book software, such as Mixbook or Shutterfly.
Fmsgexampnovember 24, 2020 10:50 pm
acheter viagra pharmacie en ligne head office of viagra in toronto cialis viagra levitra compare
DbsfDieronovember 26, 2020 8:35 pm
viagra 30 tablet generic viagra 100mg price generic sildenafil usa
FdbvDieronovember 27, 2020 6:23 am
viagra where to buy in india sildenafil 20 mg online sildenafil sale in india
JswePhyncnovember 27, 2020 11:14 am
cost viagra can you buy viagra in australia wholesale viagra
Fbsbexampnovember 27, 2020 11:23 pm
viagra comes off patent skin rash viagra comprar viagra quito
assignment of benefitnovember 28, 2020 12:58 pm
aa seat assignment homework assignments federalist paper writers
Fsfexampnovember 28, 2020 3:54 pm
help statement graphic organizers for writing essays writing literary analysis essay
Fqfexampnovember 28, 2020 11:21 pm
persuasive essay about homework narrative writing essay essay writing organizer
Kwgdnantnovember 29, 2020 7:42 am
dissertation editing service admissions essays ged writing essay
Fnrhexampnovember 29, 2020 7:23 pm
generic viagra for sale online viagra free samples viagra professional buy online
Fnrdexampnovember 29, 2020 10:31 pm
buy viagra viagra and cost wholesale generic viagra
Douglaswaddynovember 30, 2020 11:14 pm
anti fungal pills without prescription https://sildenafilxxl.com/ generic for viagra
DvscDierodecember 2, 2020 12:15 am
writing a personal statement classification essay law essay writers
Fnsbexampdecember 2, 2020 2:01 am
help for math homework 9 grade perswasive essay essay writing global warming
FgsDierodecember 2, 2020 10:05 am
essay writing on my father undergraduate dissertation coursework writers
Ftghexampdecember 2, 2020 10:05 pm
thesis statement for definition essay writing a dissertation in a week linda help essays
JgscPhyncdecember 2, 2020 11:13 pm
2 paragraph essay writer for cheap harvard college essays buy book review
Online Lendersdecember 8, 2020 10:42 am
on line payday loans
KiaPoersdecember 8, 2020 12:57 pm
india viagra online
america insurancedecember 8, 2020 11:39 pm
long term insurance
Fqbfexampdecember 9, 2020 4:02 am
cialis with dapoxetine overnight to buy low dose cialis online cialis daily vs 36 hour
Best Webcamsdecember 9, 2020 5:17 am
free adult web cam
Fastest Payday Loandecember 9, 2020 1:40 pm
loans no credit check
Fsfgexampdecember 9, 2020 6:17 pm
superforce viagra buy viagra in los angeles viagra american express
term insurance plandecember 9, 2020 6:34 pm
aarp term life insurance
KiaPoersdecember 9, 2020 10:59 pm
cialis 40
gerber insurancedecember 10, 2020 6:05 am
decreasing term insurance
LisaPoersdecember 10, 2020 9:22 am
propecia price nz
AmyPoersdecember 10, 2020 3:58 pm
stromectol cost
home owner insurancedecember 10, 2020 5:53 pm
home insurance quotes comparison
Khednantdecember 10, 2020 6:56 pm
viagra mastercard viagra in korea viagra low cost
Paydayloandecember 11, 2020 1:45 pm
cash advance loan
Fbsbexampdecember 11, 2020 2:37 pm
cialis mail order cheap generic cialis canada cialis payment paypal
DvncDierodecember 11, 2020 6:03 pm
australia cialis on line cialis con alimentos cialis overnight online
FgnsDierodecember 12, 2020 3:02 am
cialis lilly australia cheep cialis cheapest cialis from india
td home insurancedecember 12, 2020 3:09 pm
farm bureau home insurance
KiaPoersdecember 13, 2020 12:08 am
buy viagra pills from canada
AmyPoersdecember 13, 2020 4:14 am
imuran brand name
Payday Loans Onlinedecember 13, 2020 4:30 am
swift payday loans
KiaPoersdecember 13, 2020 4:46 am
viagra 50mg pill
LisaPoersdecember 13, 2020 5:27 am
medication tizanidine 4mg
Money Loandecember 13, 2020 6:05 pm
faxless payday loan
A Payday Loandecember 13, 2020 8:07 pm
cash loan
Fgrsexampdecember 14, 2020 3:36 am
i want to try viagra generic viagra with next day delivery best generic viagra review
insurancedecember 14, 2020 4:00 am
geico home insurance
coles home insurancedecember 14, 2020 11:20 am
best home and contents insurance
KiaPoersdecember 14, 2020 12:01 pm
thecanadianpharmacy
LisaPoersdecember 14, 2020 12:05 pm
can i buy viagra in australia
JgsvPhyncdecember 14, 2020 12:12 pm
viagra cialis meds best generic viagra review generic viagra sale
Payday Expressdecember 14, 2020 1:06 pm
bad credit payday loan
AmyPoersdecember 14, 2020 8:43 pm
viagra for sale online australia
LisaPoersdecember 14, 2020 9:05 pm
viagra 100 mg from mexico
geico homeownersdecember 15, 2020 5:43 am
landlord insurance quotes
LisaPoersdecember 15, 2020 9:46 am
20mg cialis daily
Direct Lendersdecember 15, 2020 5:22 pm
loans without credit
Quick Loansdecember 16, 2020 4:48 am
cash installment loans online
AmyPoersdecember 16, 2020 9:57 am
female viagra uk pharmacy
lv home insurancedecember 16, 2020 2:54 pm
homeowners insurance quotes comparison
DvnjDierodecember 16, 2020 4:51 pm
viagra free samples viagra sale in malaysia viagra or cialis reviews
home auto insurancedecember 17, 2020 1:44 am
mobile home insurance in florida
FhsnDierodecember 17, 2020 2:07 am
genetric viagra viagra online without prescription viagra 100mg cost
KiaPoersdecember 17, 2020 2:16 pm
order real viagra
AmyPoersdecember 18, 2020 9:03 am
canadian generic viagra 100mg
geico homeownersdecember 18, 2020 11:26 am
geico home insurance
LisaPoersdecember 18, 2020 2:57 pm
where to buy cheap viagra in uk
KiaPoersdecember 18, 2020 4:46 pm
buy grifulvin v
KiaPoersdecember 19, 2020 5:22 am
ashwagandha buy usa
AmyPoersdecember 19, 2020 8:54 am
can i buy alli over the counter
Quick Loandecember 19, 2020 5:03 pm
cash in 1 hour
LisaPoersdecember 20, 2020 12:27 am
alli coupon
KiaPoersdecember 20, 2020 7:19 am
where can i buy levitra online
Payday Loansdecember 20, 2020 7:35 am
payday loans chicago
AmyPoersdecember 20, 2020 9:41 am
lopressor generic
AmyPoersdecember 20, 2020 10:00 am
minocycline over the counter
AmyPoersdecember 21, 2020 3:29 am
diovan 180 mg
KiaPoersdecember 21, 2020 2:29 pm
can i buy generic viagra
Quick Loandecember 21, 2020 5:18 pm
loans online instant approval 5000
AmyPoersdecember 22, 2020 3:26 pm
cialis buy online no prescription
LisaPoersdecember 22, 2020 8:47 pm
can you buy viagra in mexico
heydecember 23, 2020 12:52 am
Taxi moto line
128 Rue la Boétie
75008 Paris
+33 6 51 612 712
Taxi moto paris
Great post. I was checking constantly this blog and I am impressed!
Very useful info specially the last part 🙂
I care for such info much. I was looking for this particular info for a very long time.
Thank you and good luck.
Bad Creditdecember 23, 2020 3:39 am
1000 loan
Direct Lender Loansdecember 23, 2020 6:31 pm
payday loans tulsa
Speedy Cashdecember 23, 2020 11:44 pm
bad credit loans online
AmyPoersdecember 24, 2020 3:01 am
levitra pill without prescription
Loan Cashdecember 24, 2020 4:12 am
payday loans uk
LisaPoersdecember 24, 2020 7:43 am
real viagra no prescription
LisaPoersdecember 24, 2020 4:37 pm
dexamethasone 1.5 tablet
KiaPoersdecember 25, 2020 5:26 am
50 mg viagra for sale
KiaPoersdecember 25, 2020 8:11 am
quineprox 900
Getting A Loandecember 26, 2020 2:10 pm
no teletrack payday loan companies
LisaPoersdecember 27, 2020 9:52 am
hydroxychloroquine sulfate oval pill
KiaPoersdecember 27, 2020 6:40 pm
price of tadalafil 5 mg
Johnnysofdecember 27, 2020 6:49 pm
yla https://vgr24w.com/ vhh
eic qjd
Bad Creditdecember 27, 2020 9:43 pm
online payday loans no faxing
Johnnysofdecember 28, 2020 5:35 am
xgo https://vgr24w.com/ xqc
ciq ibu
Quick Loansdecember 28, 2020 4:01 pm
loans for average credit
William Robinsondecember 28, 2020 8:58 pm
I’ve been surfing on-line more than 3 hours these days, but I never discovered
any interesting article like yours. It is beautiful price sufficient for me.
Personally, if all webmasters and bloggers made good content as you probably did, the web can be a lot more useful
than ever before.
JamesEracedecember 29, 2020 2:24 pm
cialis 100 mg lowest price http://cialisirt.com/ 5mg cialis
Agnes Trewindecember 29, 2020 2:32 pm
It’s appropriate time to make some plans for the future and it’s time to be happy.
I have read this post and if I could I wish to suggest you few interesting things or tips.
Perhaps you could write next articles referring to this article.
I want to read more things about it!
Pay Day Loansdecember 29, 2020 2:43 pm
on line loans
LisaPoersdecember 29, 2020 5:00 pm
best online cialis pharmacy
AmyPoersdecember 30, 2020 12:01 am
cialis 80mg
JamesEracedecember 30, 2020 7:42 am
which is better – cialis or viagra http://cialisirt.online/ cialis daily
Mildred Terwilligerdecember 30, 2020 12:33 pm
I have been browsing on-line more than 3 hours as of
late, yet I by no means found any attention-grabbing article like yours.
It’s beautiful value sufficient for me. In my opinion, if
all web owners and bloggers made just right content material
as you probably did, the net shall be a lot more helpful than ever before.
LisaPoersdecember 30, 2020 6:38 pm
buy generic norvasc online
Cash Loandecember 30, 2020 7:02 pm
quick loans no credit
Constance Glantzdecember 30, 2020 11:01 pm
Woah! I’m really loving the template/theme of this website.
It’s simple, yet effective. A lot of times it’s challenging to get that
“perfect balance” between user friendliness and appearance.
I must say you have done a fantastic job with this.
In addition, the blog loads super quick for me on Opera.
Superb Blog!
JamesEracedecember 31, 2020 12:56 am
cialis lowest price 20mg http://cialisirt.online/ canadian cialis
KiaPoersdecember 31, 2020 5:00 am
female viagra pill canada
Loan Cashdecember 31, 2020 6:27 am
payday cash
Inez Amesdecember 31, 2020 3:06 pm
There is certainly a great deal to find out about this issue.
I really like all of the points you have made.
JamesEracedecember 31, 2020 6:07 pm
cialis before and after http://cialisirt.com/ cialis 20mg
AmyPoersjanuari 1, 2021 6:38 am
how to buy cialis without a prescription
JamesEracejanuari 1, 2021 11:24 am
cialis 20 mg http://cialisirt.com/ cialis vs viagra
KiaPoersjanuari 1, 2021 4:57 pm
dexamethasone 20 mg tablet
AmyPoersjanuari 2, 2021 2:48 am
buying generic cialis
LisaPoersjanuari 2, 2021 8:39 am
online pharmacy drop shipping
Mark Dennisjanuari 2, 2021 9:18 am
I truly love your blog.. Pleasant colors & theme.
Did you build this site yourself? Please reply back as I’m attempting to create my own personal site and want to
learn where you got this from or what the theme is called.
Appreciate it!
janyce swihartjanuari 2, 2021 4:56 pm
I really like the design and contents of your web page
Online Loansjanuari 2, 2021 7:35 pm
rise loans online
Dian Murphyjanuari 2, 2021 8:52 pm
I’ve been absent for some time, but now I remember why I used to love this site. Thank you, I’ll try and check back more often. How frequently you update your website?
Payday Loanjanuari 3, 2021 12:46 am
credit check
KiaPoersjanuari 3, 2021 2:41 am
tadalafil soft 40 mg
GeorgePlalljanuari 3, 2021 12:12 pm
ed meds online canada https://canadianpharmacyvikky.com ed pills comparison
Spotloanjanuari 4, 2021 12:08 am
loan lenders
oren fellemanjanuari 4, 2021 12:10 am
You produce quality content, congratulations on this
GeorgePlalljanuari 4, 2021 5:17 am
ed causes and treatment https://canadianpharmacyvikky.com natural ed remedies
Wanda Bensonjanuari 4, 2021 4:05 pm
I am sure this piece of writing has touched all the
internet people, its really really nice article on building up new website.
LisaPoersjanuari 4, 2021 10:55 pm
buy 1000 viagra
AmyPoersjanuari 5, 2021 2:23 am
buy viagra visa
aaron sambrookjanuari 5, 2021 8:59 am
Greate article. Keep writing such kind of info on your blog.
Direct Lendersjanuari 5, 2021 4:06 pm
loans for people with bad credit
John Richardsjanuari 5, 2021 10:37 pm
Incredible! This blog looks just like my old
one! It’s on a entirely different subject but it has pretty much the same layout and design. Superb choice of colors!
Quick Loansjanuari 6, 2021 1:45 am
loans bad credit
discount cialisjanuari 6, 2021 7:48 am
hello guos 9128738515
AmyPoersjanuari 6, 2021 5:10 pm
tadalafil 20mg online canada
A Payday Loanjanuari 6, 2021 5:13 pm
no fax payday loans direct lenders
Bill Sunjanuari 6, 2021 9:17 pm
Woah! I’m really loving the template/theme
of this blog. It’s simple, yet effective. A lot of times
it’s very hard to get that “perfect balance” between usability and visual
appearance. I must say that you’ve done a amazing job with this.
Also, the blog loads extremely fast for me on Internet explorer.
Excellent Blog!
LisaPoersjanuari 7, 2021 3:23 am
legitimate mexican pharmacy online
free vbucksjanuari 7, 2021 10:58 am
Unquestionably believe that which you said. Your favorite justification seemed to be on the net the simplest thing to be aware of. I say to you, I certainly get annoyed while people think about worries that they just don’t know about. You managed to hit the nail upon the top as well as defined out the whole thing without having side-effects , people could take a signal. Will probably be back to get more. Thanks|
Loanjanuari 8, 2021 12:14 am
debt relief companies
Personal Loansjanuari 8, 2021 6:18 am
bank loans for bad credit
KiaPoersjanuari 8, 2021 11:13 am
where to buy female viagra in india
Online Payday Loansjanuari 8, 2021 10:49 pm
personal loan interest calculator
AmyPoersjanuari 9, 2021 3:49 am
canadian discount pharmacy viagra
Brian Carrionjanuari 9, 2021 11:26 am
Hi! Someone in my Myspace group shared this site with us so I came to take a look.
I’m definitely enjoying the information. I’m bookmarking and
will be tweeting this to my followers! Exceptional
blog and outstanding style and design.
KiaPoersjanuari 9, 2021 12:24 pm
tadalafil 2.5 mg price india
Eugene Tewjanuari 9, 2021 9:06 pm
This is really interesting, You are a very skilled blogger.
I have joined your feed and look forward to seeking more
of your fantastic post. Also, I’ve shared your web site in my
social networks!
Personal Loansjanuari 9, 2021 10:11 pm
debt consolidation loan
FgvdDierojanuari 9, 2021 10:27 pm
best ed medication discount pharmacy mens ed pills
Fwsxexampjanuari 10, 2021 11:21 am
pharmacy prices e d cheap viagra online canadian pharmacy
LisaPoersjanuari 10, 2021 2:18 pm
viagra usa 100mg
AmyPoersjanuari 10, 2021 4:12 pm
female viagra 100mg
Lesley Nixjanuari 10, 2021 8:19 pm
Valuable information. Lucky me I found your site by chance, and I’m surprised why this accident didn’t happened in advance! I bookmarked it.
KiaPoersjanuari 11, 2021 3:43 am
how do i buy viagra
Peggy Painterjanuari 11, 2021 7:41 am
I’ve been browsing online greater than three hours these days,
yet I never found any fascinating article like yours.
It is pretty worth enough for me. In my view, if all site owners and bloggers made excellent content material as you probably did, the
web can be much more helpful than ever before.
NllpDierojanuari 11, 2021 11:42 am
the pharmacy http://pharmacy-onlineasxs.com/ canadian mail order pharmacy
DavidCrirljanuari 11, 2021 11:31 pm
top ed pills https://canadarx24.com/ ed pills for sale
Chad Millerjanuari 12, 2021 4:45 am
Way cool! Some extremely valid points! I appreciate you writing this write-up plus the rest of the website is also really good.
Jtmfexampjanuari 12, 2021 6:29 am
canadian online pharmacy pharma canada online pharmacy
KiaPoersjanuari 12, 2021 1:00 pm
how to get valtrex online
Anthony Knappjanuari 12, 2021 7:38 pm
What’s up, just wanted to mention, I enjoyed this post.
It was helpful. Keep on posting!
DavidCrirljanuari 12, 2021 11:21 pm
drugs causing ed https://canadarx24.com/ male dysfunction pills
Lokuexampjanuari 13, 2021 12:44 am
indian pharmacy erectile dysfunction drug uk pharmacy
Khthnantjanuari 13, 2021 2:04 am
global pharmacy canada best drugstore bb cream best drugstore mascara
Paydayloanjanuari 13, 2021 3:43 am
loans without cosigner
AmyPoersjanuari 13, 2021 11:08 am
viagra pill price
LisaPoersjanuari 13, 2021 2:50 pm
chlorochin
DavidCrirljanuari 13, 2021 9:00 pm
diabetes and ed https://canadarx24.com/ pet antibiotics without vet prescription
KiaPoersjanuari 13, 2021 9:03 pm
where to buy prednisone over the counter
KiaPoersjanuari 13, 2021 10:52 pm
how much is sildenafil from canada
Personal Loansjanuari 14, 2021 5:04 am
guaranteed bad credit loans
LisaPoersjanuari 14, 2021 7:38 am
tretinoin 0.25 gel
Get A Loanjanuari 14, 2021 12:07 pm
online loan application
Online Payday Loansjanuari 14, 2021 6:08 pm
quick easy
Davidstorojanuari 15, 2021 5:22 pm
viagra online canadian pharmacy https://edcheapgeneric.com/ frgaixzo otc viagra
Online Payday Loansjanuari 15, 2021 7:31 pm
payday loan lenders online